Квантово-химическое моделирование электронной структуры кверцетина и ингибирование кверцетином и комплексом кверцетин–гидроксипропил-β-циклодекстрин перекисного окисления липидов в митохондриях и эритроцитах крыс

Кверцетин (3,3ʹ,4ʹ,5,7-пeнтагидроксифлавон) – один из наиболее распространенных  и изученных флавоноидов, который обладает доказанной антиоксидантной активностью  и демонстрирует выраженный терапевтический потенциал при целом ряде патологических состояний.

Изучена электронная структура молекулы кверцетина и его семихинон-радикала, оценена антиоксидантная активность кверцетина и его комплекса включения  с гидроксипропил-β-циклодекстрином. Генерирование карт распределения электронной плотности в молекуле кверцетина и семихинон-радикала кверцетина показало, что активные электронные орбитали (HOMO и LUMO) кверцетина и его семихинон-радикала делокализованы по всем фенольным кольцам, что в случае радикала обеспечивает его определенную стабилизацию. Установлено также, что кверцетин эффективно предотвращает перекисное окисление липидов мембран эритроцитов и митохондрий, индуцируемое  терт-бутилгидропероксидом: IC₅₀ = 31 ± 4 μМ для митохондрий и IC₅₀ = 25 ± 3 μМ для эритроцитов. Эффективность ингибирования кверцетином окисления восстановленного глутатиона эритроцитов и митохондрий значительно ниже, что отражает липофильность полифенола. Кроме того, показано, что кверцетин предотвращает лизис эритроцитов гипохлорной кислотой: IC₅₀ = 3 ± 0,5 μМ. Комплекс кверцетин–гидроксипропил-β-циклодекстрин оказался более эффективен в качестве ингибитора процессов перекисного окисления мембранных липидов и окисления глутатиона.

1. Polyphenols and glutathione synthesis regulation / J. Moskaug [et al.] // Am. J. Clin. Nutr. – 2005. – Vol. 81, N 1. – P. 277S–283S. https://doi.org/10.1093/ajcn/81.1.277s

2. Sandoval-Acuña, C. Polyhenols and mitochondria: An uрdate on their increasingly emerging ROS-scavenging indeendent actions / C. Sandoval-Acuña, J. Ferreira, H. Speisky // Arch. Biochem. Biophys. – 2014. – Vol. 559. – P. 75–90. https://doi.org/10.1016/j.abb.2014.05.017

3. Rice-Evans, C. A. Structure-antioxidant activity relationships of flavonoids and phenolic acids / C. A. Rice-Evans, N. J. Miller, G. Paganga // Free Radic. Biol. Med. – 1996. – Vol. 20, N 7. – P. 933–956. https://doi.org/10.1016/0891-5849(95)02227-9

4. Червяковский, Е. М. Физиологическое и терапевтическое значение окислительных процессов, протекающих с участием флавоноидов в растительных и животных организмах / Е. М. Червяковский, В. П. Курченко, В. А. Костюк // Тр. БГУ. Физиологические, биохимические и молекулярные основы функционирования биосистем. – 2009. – Т. 4, ч. 1. – С. 9–26.

5. Williams, R. J. Flavonoids: antioxidants or signalling molecules / R. J. Williams, J. P. E. Spencer, C. A. Rice-Evans // Free Radical Biol. Med. – 2004. – Vol. 36, N 7. – P. 838–849. https://doi.org/10.1016/j.freeradbiomed.2004.01.001

6. Rao, A. V. Role of oxidative stress and antioxidants in neurodegenerative diseases / A. V. Rao, B. Balachandran // Nutr. Neurosci. – 2002. – Vol. 5, N 5. – P. 291–309. https://doi.org/10.1080/1028415021000033767

7. Флавоноиды: биохимия, биофизика, медицина / Ю. С. Тараховский [и др.] ; под ред. Е. И. Маевского. – Пущино :Sуnchrobook, 2013. – 310 c.

8. Halliwell, B. The gastrointestinal tract: a major site of antioxidant action? / B. Halliwell, K. Zhao, M. Whiteman // Free Rad. Res. – 2000. – Vol. 33. – P. 819–830.

9. Quercetin protects against heat stroke-induced myocardial injury in male rats: antioxidative and antiinflammatory mechanisms / X. Lin [et al.] // Chem.-Biol. Interact. – 2017. – Vol. 16, N 265. – P. 47–54. https://doi.org/10.1016/j.cbi.2017.01.006

10. Beneficial effects of quercetin on obesity and diabetes / L. Aguirre [et al.] // Open Nutraceuticals J. – 2011. – Vol. 4. – P. 189–198. https://doi.org/10.2174/1876396001104010189

11. Anti-inflammatory, anti-proliferative and anti-atherosclerotic effects of quercetin in human in vitro and in vivo models / R. Kleemann [et al.] // Atherosclerosis. – 2011. – Vol. 218, N 1. – Р. 44–52. https://doi.org/10.1016/j.atherosclerosis.2011.04.023

12. Topical anti-inflammatory potential of quercetin in lipid-based nanosystems: in vivo and in vitro evaluation / C. Caddeo [et al.] // Pharm. Res. – 2013. – Vol. 31, N 4. – P. 959–968. https://doi.org/10.1007/s11095-013-1215-0

13. Anti-allergic effect of the flavonoid myricitrin from Myrica rubra leaf extracts in vitro and in vivo / S. Shimosaki [et al.] // Nat. Prod. Res. – 2011. – Vol. 25, N 4. – P. 374–380. https://doi.org/10.1080/14786411003774320

14. Quercetin prevents pyrrolizidine alkaloid clivorine-induced liver injury in mice by elevating body defense capacity / L. Ji [et al.] // PLoS ONE. – 2014. – Vol. 9, N 6. – P. e98970. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0098970

15. Хроматографический анализ и идентификация основных продуктов окисления кверцетина / Е. М. Червяковский [и др.] // Тр. БГУ. Физиологические, биохимические и молекулярные основы функционирования биосистем. – 2009. – Т. 1, ч. 1. – С. 159–170.

16. Oligomeric oxidation products of the flavonoid quercetin / E. M. Chervyakovsky [et al.] // Chem. Nat. Compounds. – 2008. – Vol. 44, N 4. – P. 427–431. https://doi.org/10.1007/s10600-008-9092-1

17. Johnson, D. Isolation of liver or kidney mitochondria / D. Johnson, H. A. Lardy // Meth. Enzymol. – 1967. – Vol. 10. – P. 94–96. https://doi.org/10.1016/0076-6879(67)10018-9

18. Protein measurement with the Folin phenol reagent / O. H. Lowry [et al.] // J. Biol. Chem. – 1951. – Vol. 193, N 1. – P. 265–275.

19. Stocks, J. The autoxidation of human red cell lipids induced by hydrogen peroxide / J. Stocks, T. L. Dormandy // Br. J. Haematol. – 1971. – Vol. 20, N 1. – P. 95–111. https://doi.org/10.1111/j.1365-2141.1971.tb00790.x

20. Ellman, G. L. Tissue sulf hydryl groups / G. L. Ellman // Arch. Biochem. Biophys. – 1959. – Vol. 82, N 1. – P. 70–77. https://doi.org/10.1016/0003-9861(59)90090-6

21. Investigation of properties and structural characterization of the quercetin inclusion complex with (2-hydroxypropyl)-β-cyclodextrin / I. M. Savic [et al.] // J. Incl. Phenom. Macrocycl. Chem. – 2015. – Vol. 82, N 3–4. – P. 383–394. https://doi.org/10.1007/s10847-015-0500-4

22. Erkoç, Ş. Theoretical investigation of quercetin and its radical isomers / Ş. Erkoç, F. Erkoç, N. Keskin // J. Mol. Struct. (THEOCHEM). – 2003. – Vol. 631, N 1–3. – P. 141–146. https://doi.org/10.1016/s0166-1280(03)00237-9

23. Hypochlorous acid damages erythrocyte membrane proteins and alters lipid bilayer structure and fluidity / I. B. Zavodnik [et al.] // Free Radic. Biol. Med. – 2001. – Vol. 30, N 4. – P. 363–369. https://doi.org/10.1016/s0891-5849(00)00479-2

24. Hypochlorous acid-induced membrane pore formation in red blood cells / L. B. Zavodnik [et al.] // Bioelectrochemistry. – 2002. – Vol. 58, N 2. – P. 157–161. https://doi.org/10.1016/s1567-5394(02)00151-2

25. A quantitative structure-activity relationship (QSAR) study of the antioxidant activity of flavonoids / B. F. Rasulev [et al.] // QSAR and Combinatorial Sci. – 2005. – Vol. 24, N 9. – P. 1056–1065. https://doi.org/10.1002/qsar.200430013

26. An essential difference between the flavonoids monoHER and quercetin in their interplay with the endogenous antioxidant network / H. Jacobs [et al.] // PLoS ONE. – 2010. – Vol. 5, N 11. – P. e13880. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0013880

27. A theoretical study on cellular antioxidant activity of selected flavonoids / Y. Rong [et al.] // Spectrochim. Acta. A Mol. Biomol. Spectrosc. – 2012. – Vol. 93. – P. 235–239. https://doi.org/10.1016/j.saa.2012.03.008

28. Peroxidase-catalyzed formation of quercetin quinone methide-glutathione adducts / H. M. Awad [et al.] // Arch. Biochem. Biophys. – 2000. – Vol. 378, N 2. – P. 224–233. https://doi.org/10.1006/abbi.2000.1832

29. The pro-oxidant chemistry of the natural antioxidants vitamin C, vitamin E, carotenoids and flavonoids / I. M. Rietjens [et al.] // Environment. Toxic. Pharmacol. – 2002. – Vol. 11, N 3–4. – P. 321–333. https://doi.org/10.1016/s1382-6689(02)00003-0

30. Kühnau, J. The flavonoids. A class of semi-essential food components: their role in human nutrition / J. Kühnau // World Rev. Nutr. Diet. – 1976. – Vol. 24. – P. 117–191. https://doi.org/10.1159/000399407

31. Peroxidative metabolism of apigenin and naringenin versus luteolin and quercetin: glutathione oxidation and conjugation / G. Galati [et al.] // Free Radic. Biol. Med. – 2001. – Vol. 30, N 4. – P. 370–382. https://doi.org/10.1016/s0891-5849(00)00481-0

32. Mulder, P. Why quantum-thermochemical calculations must be used with caution to indicate a promising lead antioxidant / P. Mulder, H.-G. Korth, K. U. Ingold // Helv. Chim. Acta. – 2005. – Vol. 88, N 2. – P. 370–374. https://doi.org/10.1002/hlca.200590021

33. Hydrogen atom abstraction kinetics from intramolecularly hydrogen bonded ubiquinol-0 and other (poly)methoxy phenols / M. I. de Heer [et al.] // J. Am. Chem. Soc. – 2000. – Vol. 122, N 10. – P. 2355–2360. https://doi.org/10.1021/ja9937674

34. Функциональные нарушения в эндотелиальных клетках при воздействии окисленных ЛПНП и их коррекция растительными полифенолами / А. И. Потапович [и др.] // Вестн. БГУ. Сер. 2, Биология. – 2010. – № 3. – С. 43–47.

35. Antioxidant and signal modulation properties of plant polyphenols in controlling vascular inflammation / V. A. Kostyuk [et al.] // Eur. J. Pharmacol. – 2011. – Vol. 658, N 2–3. – P. 248–256. https://doi.org/10.1016/j.ejphar.2011.02.022

36. Protection of flavonoids against lipid peroxidation: the structure activity relationship revisited / C. G. M. Heijnen [et al.] // Free Rad. Res. – 2002. – Vol. 36, N 5. – P. 575–581. https://doi.org/10.1080/10715760290025951

37. The supramolecular complex of sertraline with cyclodextrins: physicochemical and pharmacological properties / V. Buko [et al.] // Nano- and microscale drug delivery systems: design and fabrication / ed. A. M. Grumezescu. – Amsterdam, 2017. – P. 343–356.

38. An investigation into the supramolecular structure, solubility, stability and antioxidant activity of rutin/cyclodextrin inclusion complex / T. A. Nguyen [et al.] // Food Chemistry. – 2013. – Vol. 136, N 1. – P. 186–192. https://doi.org/10.1016/j.foodchem.2012.07.104

39. Empirical, thermodynamic and quantum-chemical investigations of inclusion complexation between flavanones and (2-hydroxypropyl)-cyclodextrins / B. Liu [et al.] // Food Chemistry. – 2012. – Vol. 134, N 2. – P. 926–932. https://doi.org/10.1016/j.foodchem.2012.02.207

40. Кинетика пероксидазного окисления кверцетина в присутствии β-циклодекстрина / Л. И. Олейник [и др.] // Вестн. Моск. ун-та. Сер. 2, Химия. – 2011. – Т. 52, № 3. – Р. 199–203.

41. Protective effect of quercetin in gentamicin-induced oxidative stress in vitro and in vivo in blood cells. Effect on gentamicin antimicrobial activity / P. S. Bustos [et al.] // Environ. Toxicol. Pharmacol. – 2016. – Vol. 48. – P. 253–264. https://doi.org/10.1016/j.etap.2016.11.004

42. Antioxidant activity of flavonoids in isolated mitochondria / D. J. Dorta [et al.] // Phytother. Res. – 2008. – Vol. 22, N 9. – P. 1213–1218. https://doi.org/10.1002/ptr.2441

43. Green tea epigallocatechin gallate binds to and inhibits respiratory complexes in swelling but not normal rat hepatic mitochondria / Z. Weng [et al.] // Biochem. Biophys. Res. Communications. – 2014. – Vol. 443, N 3. – P. 1097–1104. https://doi.org/10.1016/j.bbrc.2013.12.110